第66回日本アレルギー学会学術大会に出席し最新の知見を学んでまいりました。

第66回日本アレルギー学会学術大会が2017年6月16日-18日に開催されました。
最新の知見を学んで参りましたので報告します。

以下の内容はあくまで聴講メモですので、間違いがあっても責任はもてませんのでご了承ください。

シンポジウム5 アレルギー疾患 common symptom の分子機構

シンポジウムS5-2 喘鳴・呼吸困難

 佐野博幸先生 近畿大学医学部呼吸器アレルギー内科
喘鳴を伴う呼吸困難
Stridor  吸気性喘鳴 胸腔内は陰圧で喉頭は狭まる
Wheeze 呼気性喘鳴 胸腔内は陽圧で、気道平滑筋を有する比較的中枢の気管支で狭窄している。
造影剤の類アナフィラキシー反応は
 マスト細胞は好塩基球の膜電位を直接変える、あるいは補体系が活性化
ACE阻害薬を服用して1−2週間してからアナフィラキシーを起こす例があるが、ACE阻害薬がブラジキニンの分解を阻害するからと言われている。
・下気道の閉塞と喘鳴
I型アレルギーが関与するが、最近は自然リンパ球の関与が示されている。
ILC2 はIL-25、33、TSLPの刺激によりTh2サイトカインを誘導する。
ILC3は IL-1b、IL-23の刺激によりTh17細胞を誘導する。→IL-17が分泌される→好中球性気道炎症を惹起する。
IL-33は気道上皮に重症喘息ほど発現している。気管支平滑筋でもIL-33の産生があることが示されている。
気道上皮傷害 →IL-25、33、TSLPが気道上皮より分泌 →ILC2を刺激しTh2サイトカインを分泌
 一方でTSLPを分泌 →DC刺激 →naive T細胞をTh2細胞に分化させる。→ IL-5,4,13 の分泌→Th2優位となり1型アレルギーを助長する。
・好酸球の重要な代謝に”アラキドン酸代謝”がある。
 トロンボキサン、LTs
ロイコトリエンはヒスタミンの2倍気道平滑筋を収縮させる。
・気管支喘息の平滑筋収縮の機序
 喘息患者ではウイルス感染やオゾンの刺激でM2機能低下して平滑筋の収縮につながる
(細胞内刺激伝達の図を見ながらでないと、理解しにくい。)
喘息の喘鳴は平滑筋収縮
COPDの喘鳴はより末梢気道で発生している。気道収縮ではなく気道の虚脱による気道の狭窄がメインだからである。

シンポジウムS5-3 くしゃみ 鼻水 鼻づまり から紐解くアレルギー疾患

関西医科大学総合医療センター耳鼻咽喉科・頭頸部外科  朝子幹也先生
・鼻の機能
 嗅覚、吸気中の異物の除去、吸気中の加温
 加温とはマスクをしているイメージであり、下気道を保護する役割がある。
そもそもくしゃみ、鼻水、鼻づまりは何のために発生しているのか?
 くしゃみは異物を吹き飛ばし、鼻汁で異物を洗い流し、鼻づまりで異物の侵入を防ぐ。
 →危険な異物の緊急排除機構である。
くしゃみ、鼻水、鼻づまりは風邪でも起こるが、意外に鑑別診断は難しい。
診断の要は、鼻腔所見、鼻汁好酸球、血清学的診断、副鼻腔CT である。
 アレルギー性鼻炎におけるくしゃみ、鼻水、鼻づまりの発生機序は
・感作を受けた肥満細胞が再度抗原刺激を受ける →様々なケミカルメディエイターの放出がおこる、とくにヒスタミンがアレ鼻の炎症のトリガーとなることが多い。早期相(ヒスタミンなど)、さらに遅発相(好酸球)の反応を生じる。
・くしゃみ :異物を吹き飛ばすための緊急排除機構である。鼻内に異物→知覚過敏となり→三叉神経を介して延髄のくしゃみ中枢に刺激をする。同時に運動核に刺激が伝達され、喉頭閉鎖をして圧を上げて、横隔神経や呼吸筋に働いて強い圧を形成し、一気にくしゃみで吹き飛ばす。不随意な反応である。
・鼻汁
 水様性 ・・・アレルギー性鼻炎 好酸球
 粘膿性鼻汁・・・ 感冒・急性鼻炎 好中球 ただしアレ鼻を合併していると好酸球も多い。
 膿性・・・ 慢性副鼻腔炎 好中球
 膠状鼻汁・・・ 好酸球性副鼻腔炎 ムチン
・好酸球性副鼻腔炎は高率に再発するが、手術の意義について
 ムチンの完全除去
 副鼻腔の単洞化により局所薬のデリバリーを向上させる
 篩骨洞表面積の減少 病変粘膜の減量 →後の治療をやりやすくする。
・好酸球性気道炎症には2つにタイプがあると言われている。
すなわちTh2細胞とILC2の役割比較
 アトピー性 アレルギー性鼻炎 ・・・獲得免疫系
 非アトピー性 好酸球性副鼻腔炎・・・自然免疫系
・本来の好酸球の役割は寄生虫に群がって細胞内の細胞傷害性蛋白をばらまくことによって寄生虫を排除することであった。
現代社会では寄生虫はほぼいないので、アレルゲン・真菌・ウイルスなどで気道上皮の障害が起きたときにILC2が働いて、
IL-33、TSLPを介してILC2が惹起され、IL-5、IL-13、OX40L、アンフィレギュリンを産生・分泌してさらにアレルギー性炎症を惹起する。
 IL-5は好酸球の集積・活性化する。
 IL-33は気道上皮の杯細胞化生を誘導して粘液産生を亢進させる。
 OX40LはTh2細胞活性化を介して獲得型アレルギーも増強する。
 アンフィレギュリンは気道修復(気道リモデリング)に関与する。
・気道炎症が起きると、気道上皮では血漿蛋白の漏出が起こり、第Ⅸ凝固因子の活性化(トロンビンの増強がおこり)し、上皮細胞でMUC5ACの産生が亢進し、ムチンの産生が亢進しリモデリングが促進される。
特に好酸球性副鼻腔炎粘膜にて産生が増強しており、鼻茸の形成に関与すると考えられている。
MUC5ACはLTE4の刺激で産生が亢進する。アスピリン喘息において尿中のLTE4が増加している。鼻茸を手術すると尿中のLTE4は減少することからLTE4は副鼻腔粘膜で産生されていることが判明している。
・アレルギー性炎症は凝固系だけでなく線溶系に異常をきたしている。Th2サイトカインが組織プラスミノーゲンβを抑制することによりフィブリンがD dimmerに分解される系を阻害する。→一旦形成されたフィブリンがいつまでも除去されなくなるので、鼻ポリープなどを形成しやすくなる。
・EETOSIS 
 ETOsisとは細胞のブログラム死の新しい考え方である。apotosisとETosisの違いは、前者では細胞死のときに核が濃縮していくのに対して、後者は核内DNAを放出する。
好酸球でも同様の現象が知られており、EETosisと呼ばれている。
 DNAは非常に粘稠度の高い物質であり、局所に遊走してEEtosisを起こすことにより動きのあるものを物理的に押さえ込んで細胞傷害性蛋白を放出することで攻撃をしている。かなり徹底的な攻撃をしている。
このようにムチンを構成しているのはDNAや線溶凝固系の異常によるものである。
 Ueki S 他 Blood 121; 207:2013 

・鼻閉
 鼻粘膜の血管内皮細胞に存在するH1受容体にヒスタミンが結合して血管透過性が亢進して浮腫を起こす。
 それ以外にポリープ形成などの気道の形態異常や腫瘍による鼻閉があり、副鼻腔CTで確認する必要がる。

QandA
 抗IL-5抗体や抗IgE抗体の治療効果は、ポリープがぎっしり詰まった状態では期待できない。
 手術してリセットすると期待できる。

シンポジウムS5-4 湿疹 掻痒

湿疹とは角化細胞間の浮腫が基本的病態である。
臨床的には掻痒、発赤、落屑、漿液性丘疹を呈する。
急性湿疹では鱗屑をともなう、真皮のもの蕁麻疹など は鱗屑は認めない。
海綿状態を示す
・接触性皮膚炎
・アトピー性皮膚炎
 アトピー素因をもつ湿疹・皮膚炎群を呼ぶ IgEをつくりやすい。
・湿疹反応(海綿状態)の発生機序
 Tリンパ球の浸潤し、表皮細胞にアポトーシスが関与している。
 表皮細胞はFasを発現しており、Tリンパ球が分泌するINFガンマがFas発現を誘導する。
 活性化Tリンパ球は表皮細胞のEカドヘリン(細胞間の接着)の発現が減弱して細胞間のつながりが弱まって浮腫ができる。 
・INFガンマで刺激された角化細胞からヒアルロン酸がの産生が亢進している。ヒアルロン酸は生体内の水分の移動・分布を調整する。
・海綿状態の皮膚ではヒアルロン酸の産生が増加している。
 ヒアルロン酸の産生はINFとIL-4、IL-13のようなTh2サイトカインの刺激により増加する。一方でこれらのサイトカインの刺激によりEカドヘリンの産生は低下する。
 まとめると湿疹反応(海綿状態)は、Th2サイトカインの刺激でEカドヘリンの産生が低下し細胞間の接着が弱く剥がれやすくなり、ヒアルロン酸の増加で細胞間に浮腫をきたす、ということである。
なぜ、海綿状態がおきるのか。おそらく危険なものが来たときに除去する、あるいは薄めるということと理解されている。
・表皮と真皮の間でかゆみを感知するCファイバーが止まっているが、ドライスキンでは角層直下まで
伸びてきており、刺激により直接Cファイバーが発火すると考えられている。
アトピー性皮膚炎ではマスト細胞由来のヒスタミン、トリプターゼ、βエンドルフィンなどのオピオイドペプチド、IL-31、好酸球由来の因子、角化細胞由来の炎症性サイトカインなど様々のものが関与しており、抗ヒスタミンだけで痒みが制御仕切れない理由である。
・アトピー性皮膚炎の分子病態について
 もともとアトピー素因のような免疫アレルギー性の側面と、皮膚のバリアー機能異常、と理解できる。
免疫アレルギー的機序では、特に急性病変ではTh2優位の疾患である。慢性期ではTh1やTh22の関与がある。とくにIL-22はフィラグリンの発現を抑制することがわかっている。
(※ 近年IFN-γ, IL-4, IL-17を産生しない新しいIL-22産生CD4陽性T細胞サブセットが発見され,注目されている。これをTh22細胞と呼ぶが、皮膚の恒常性の維持や皮膚疾患の病態形成に関わっていると考えられ.これまで著明な表皮肥厚を伴う炎症性皮膚疾患である乾癬においてIL-22の病態への関わりが詳しく研究されてきたが,IL-22がアトピー性皮膚炎の病態にも深く関わっていることが明らかになってきた。)
Th2ケモカインであるTARCは病勢を短期的に反映する良い指標であり、重症ほど上昇し、皮膚病変が改善すると低下する。
バリア機能については、フィラグリンの発現がアトピー性皮膚炎では低下している。 かゆみにはIL-31が非常に重要。

・皮疹の重症ほどTARCが上昇する
・IL-31
 抗IL-31抗体はかゆみに非常に効果が高いことが報告されている。
・IL-4とIL-13を抑えるDupilumabはアトピー性皮膚炎のかゆみに有効との報告がある。
・ADの遺伝的解析
 2−3割はフィラグリンの遺伝子異常、のこりは炎症を介してフィラグリンの機能異常となるらしい。

WAO−JSAシンポジウム

Noble insights in Allergy and Asthma

自然リンパ球とアレルギー疾患

国立成育医療研究センター 森田英明先生
・アレルギー免疫による自然免疫の重要性 ・・・なぜ自然リンパ球は注目を浴びているのか。
抗原特異的IgEを介した機序は食物アレルギーや花粉症では説明可能。
気管支喘息やアトピー性皮膚炎なども慢性炎症では、特異的IgE以外の反応を考慮すべきである。
・IgE抗体の反応は非常に洗練されている反応であるが、特異的なIgEが産生される前の前段階の反応があるであろうと、推察されていた。すなわちアレルギー疾患のほとんどは小児期に発症するが、発症初期はIgE抗体は認めないことがおおい。感作相や惹起相より前の自然免疫の抗原特異的でない炎症があるであろうと考えられていた。
 アレルギー疾患は単一遺伝子疾患ではなく、遺伝的素因と環境因子、の相互関係により発症する。
・IL-33とその受容体(ST2)は喘息発症に最も相関する。
・IL-33は通常のサイトカインとは異なり、上皮細胞内皮細胞といった組織の構成細胞の核の中に恒常的に存在する。上皮細胞・線維芽細胞・血管内皮などの組織の細胞の核内に局在し、予期しない突然の組織傷害のときに放出される。
IL-33は何か障害が起きたときにそれを何とかするために警告をだす、Alarmin(danger signal)であろうと考えられている。
・IL-33は獲得免疫系を介さずに喘息様好酸球性炎症を惹起する。
  IL-33をIgE抗体を持たないマウスに吸入させると非常に強い好酸球性炎症を惹起する。
・喘息様気道炎症は卵抗原の吸入では誘導されない。
 マウスに卵抗原を吸入させても症状は惹起できないが、ダニ抗原では症状が誘発される。抗原側にも何か特徴があり、それがプロテアーゼ活性である。プロテアーゼ活性が上皮を傷害して抗原が侵入しやすくなると同時に、IL-33が放出されると考えられる。
・プロテアーゼをマウスに吸入させるとIL-33依存的に喘息様気道炎症を惹起する。IL-33ノックアウトマウスでは惹起されない。
・ライノウイルス、アルテルナリアは気道上皮細胞からIL-33を誘導する。
  例えば人の気道上皮細胞にライノウイルスを作用させるとIL-33濃度が上昇する。
・IL-33のターゲットはILC2
 従来知られている細胞、すなわちT,B細胞、NK、Mファージ、モノサイト、dendritic細胞、マスト細胞、などはすべて特徴的な表面マーカーを発現しているが、これらのすべてを発現しない細胞が知られるようになり、これが自然リンパ球(ILC)である。
・ILCはリンパ球様であるが、抗原抗体は持っておらず、抗原特異的反応はできない。その代わり多数のサイトカインレセプターを有しており、組織細胞の分泌するサイトカインやalarminを察しつる能力が高い。
T細胞と比較してILCのサイトカイン産生量は100倍以上である。ILCの役割は組織の環境変化を鋭敏に感知して、
その変化を俊敏に次の免疫応答へつなげる役割がある。
・ILCは1型2型3型とあるが、アレルギー性炎症を惹起するのはILC2である。
・プロテアーゼによる喘息様気道炎症はILC2を介して惹起される。
  喘息患者の肺胞洗浄液(BALF)中にはIL-33が有意に高濃度であり、ILCも増加している。プロテアーゼ刺激してもILC欠損マウスでは好酸球性炎症は起きないが、ILC2を肺胞に戻すと炎症が惹起される。
・プロテアーゼと同様に、真菌、ウイルス感染後にもIL-33→ILC2の増加、を介した気道炎症が惹起される。 
・若齢マウスの肺では成人マウスと比較して、IL-33産生細胞およびILC2が多く存在する。→人においても乳児期にILC2が肺に増加する時期があり、このタイミングでウイルス感染、ダニ抗原に反応しやすくアレルギーを獲得しやすいのではないか、と演者は推察している。
・ILC2はIL-13を介して上皮細胞のバリア機能を低下させる。・・・タイトジャンクションの結合を弱める。
  正常上皮細胞とILC2を共培養した上皮細胞で蛍光剤の漏れ具合を調べたところ、ILC2共培養の上皮は上皮下に蛍光剤が漏れ出ていることがわかった。抗IL-13を更に投与すると漏れでなくなった。 →バリア機能の低下は抗原を通過させやすくする。
・ステロイド抵抗性の元凶はILC2! ステロイド抵抗性の患者ではIL5 陽性ILC2が優位に増加している。気管支肺胞洗浄液中のTSLP高値群がステロイド投与に抵抗性である。
 培養ILC2にIL-33で刺激しステロイドを投与するとアポトーシスを起こす。しかしTSLPを共培養するとILCのアポトーシスが起こらなくなる。→TSLPがステロイド抵抗性の原因の一つであろうと考察される。
・まとめ アレルギー性気道炎症におけるILC2の役割
 抗原特異的免疫応答(感作相、惹起相)以外の特定の抗原だけではない慢性炎症を起こす免疫応答の病態で重要なものが、組織から分泌されるIL-33 及びその下流にあるILC2である。
ILC2は活性化されるとTh2サイトカインを分泌し好酸球性炎症を惹起する。一方で上皮細胞に作用してバリア機能を障害し抗原をより通過させやすくする。上皮細胞から分泌されるTSLPはILC2に作用して顔つきの悪いステロイド抵抗性ILC2に変化させる。
 

教育講演1

 記憶型病原性Th2細胞によるアレルギー気道炎症の病態制御機構
千葉大学大学院免疫発生学教授 中山俊憲先生

Immunological Reveiws July,2017 Allergic imflammation 電子版に出る予定
・アレルゲンが気道上皮にくると→樹状細胞DCs →所属リンパ節に泳いでいく→ Th2細胞活性→
・慢性好酸球性炎症では、IL-5を高産生する病原性Th2(pathogenic Th2)が重要。
・今まではアレルギー性炎症はTh2とTh1のバランス理論であった。しかし実際にその証明はなされなかった。
・新しいドグマ CD4細胞のなかで、記憶細胞に病原性Thが関与している
・protective Vs pathogenic
  感染症に対する免疫記憶を利用したワクチン vs アレルゲン特異的Th2、IgE
このメカニズムはブラックボックスであるが、ワクチンのような良い面と、同時にpathogenicな面もあり、例えばアレルゲン特異的Th2細胞である。
・免疫学的にみるとスギ花粉症ではCrij1,Crij2がT細胞のエピトープとなっている。
・スギ花粉特異的メモリーTh2クローンサイズが季節的に変化する。
・わたしたちヒトは、ナイーブT細胞、記憶Th1、Th2細胞を、あるバランスで持っており末梢血を流れている。
・演者らはこれらなの中でIL-5を大量に産生する特別な記憶型Th2細胞(記憶型Tpath2細胞)を発見した。その特徴は、
 CXCR4+、CD62LとCXCR3は低発現(Lo) するメモリーT細胞であり、IL-33の受容体であるST2を高発現している。
 IL-33に反応してIL-5をどんどん産生する細胞に変容することも報告した。
・IL33は上皮細胞内に存在するが、
 喘息重症度と相関する。気道リモデリングやステロイド抵抗性に寄与する。
 アレルギー性鼻炎のケラチノサイトに発現している。
 上皮細胞傷害でIL-33が物理的に放出される。
・好酸球性副鼻腔炎ECRS
 特異的な原因抗原はなく、典型的なI型アレルギーではないと考えられている。
 その診断は、
  副鼻腔CTで篩骨洞病変あり
  ポリープ病理組織では1視野70個以上の好酸球を認めるもの
であるが、非好酸球性副鼻腔炎と比較し好酸球性副鼻腔炎ECRSの鼻ポリープ中にはIL-5とIL-25が高値であることを発見した。
さらにIL-25の産生源が好酸球であることも判明した。
 IL-17RbはIL-25のレセプターであるが、好酸球性副鼻腔炎で高度発現しておりIL-17Rbの発現量とポリープ内の好酸球浸潤度は相関することから、IL-25とIL-17Rbの反応が病態形成に重要であると考えられる。
・ECRSは上皮細胞に加えて、血管内皮細胞にもIL-33が高発現しており、すなわち異所性の病的なIL-33の発現が認められる。
・鼻ポリープに浸潤しているメモリーCD4陽性T細胞はIL-33に反応してIL-5を産生する。
前半まとめ:慢性炎症はIL-33を介して普通のメモリーT細胞がpathogenic T細胞に変化してIL-5を産生し、好酸球を誘導・活性化→好酸球がIL-25を分泌してIL-17Rbを刺激して悪性サイクルに入る。
好酸球性食道炎:炎症があるときにはCRTH2陽性、CD161 陽性、hematopoietic PGD2 synthase陽性の細胞が末梢血に増加しており、好酸球性炎症のバイオマーカーとなりうる。

・CD69分子と気道炎症の関わりについて
 Cタイプレクチンファミリーに属する膜型糖タンパク質である。
 白血球全般における活性化マーカー。
 CD69抗原は、Activation Inducer Molecule(AIM)として知られており、T細胞またはB細胞の活性化後、非常に早い段階( IL-2Rなど他の活性化抗原より前)で発現する細胞表面糖タンパクで、休止期のリンパ球には存在しない。また活性化マクロファージやNK細胞の他、好中球や好酸球、血小板といった細胞にも発現する。
 長らくリガンドは不明であった。
 CD69ノックアウトマウスでは好酸球性気道炎症は発現しない。
・演者らはCD69 リガンド(myl9)を同定し、抗Myl9抗体を投与するとアレルギー性気道炎症は抑制された。
 血管内皮細胞にmyl9は発現しているが、慢性炎症に関与している可能性がある。
・まとめ Th2細胞の中で病的にIL-5を分泌するものがある。
Pathogen Th population
 Tpath1
 Tpath2
 Tpath2- 17
 Tpath17
このpopulationはステロイド抵抗性であり、ICS抵抗性と関連していることが予想される。
・今後解くべき課題
  病原性Th2の特異的マーカーの検索と制御
  CD69-Myl9システムが他の病態にも関与しているか 腸炎、関節炎、がん組織など
  抗Myl9抗体による炎症制御の可能性
  ILC2との関連

 

MS18-1  群馬県西部にある当院でメポリズマブ皮下注射治療を受けた気管支喘息患者31名の1年間にわたる臨床効果

須藤病院アレルギー呼吸器科 黒沢元博先生

症例の登録基準:
過去1年間でステロイド投与が2回以上必要だった、あるいは経口ステロイド連用投与
メポリズマブ投与開始前で150/μL,あるいは過去に300/μL以上
男性15名 うち経口ステロイド常用3名 27−83歳 罹病歴3−55年
女性16名 うち6名経口ステロイド常用 39−80歳  罹病歴10−45年 
注射プロトコール 4週に1回受診
 毎回末梢血好酸球数測定
 半年ごとにIgE TARC 呼吸機能
結果: 
 末梢血好酸球数は有意に低下
 合計9名(男3名女6名)の内服ステロイド患者の経口ステロイドが中止可能であった。
 一秒量は有意な増加は認めなかった。
 血清総IgE値は6回実施後も有意な低下は認めず、TARCも同様。
 血清好酸球数は有意に低下。
27歳男性 アスピリン喘息 篩骨洞に軟部陰影が充満 JESREC study score 17→5
48歳女性 アスピリン不耐症なし score 11 →5 嗅覚も回復。
副鼻腔炎・血管炎・筋膜炎・アトピー性脊髄炎においても改善傾向であった。
QandA
 アスピリン喘息はIgE依存性ではない。

MS18-2 実臨床におけるメポリズマブの使用実態調査

昭和大学呼吸アレルギー内科 宮田祐人先生

 メポリズマブ使用適応症例に0、4,12週にて評価。
19症例 うち2例は有害事象で中止。
慢性副鼻腔炎は約6割合併している。
結果: ACT、ACQ5は改善し、経口ステロイド使用頻度低下、増悪回数は有意に減少。
呼吸機能はFVC,FEV1のいずれも有意に改善。V25 ,V50 も改善。
末梢血好酸球数は有意に低下
好塩基球は低下傾向
呼気NOは有意な低下なし
IgEは有意に低下した。
便宜上ACT3点以上、FVC200ml以上改善 のともに認めるものを有効群とした定義した場合、その特徴をまとめると
 増悪歴が多いものが有効群におおい
 副鼻腔炎がない方が有効 (好酸球性副鼻腔炎は半数:2−3例)
 ACTはもともと低値のほうが有効
 好酸球数やペリオスチンは有効群と無効群で有意差なし ・・・症例が少ないためかもしれない。
 呼吸機能も有効群と無効群で有意差なし
 
QandA
 IL5の抗体でNO低下の報告なし。IL-13でNO低下の報告あり。よってメポリズマブでは低下しなくても普通である。

MS18-3 重症喘息に関するメポリズマブの効果

関西医科大学耳鼻咽喉科・頭頸部外科 小林良樹先生

喘息患者の10%ICS最大用量必要、1%がOCSが必要。
ステロイド不応性のILC2が関与する重症喘息がある。
そこで重症喘息患者に対する抗IL-5抗体の効果を検討した。
20症例 OCS6例、EGPA4例、好酸球性副鼻腔炎14例
喘息増悪が全くなくなった症例を有効と判定した。
結果:
末梢血好酸球は速やかに低下した。
増悪が全くなくなったのは67%。
一秒量および、呼気NO濃度の有意な改善なし
ゾレアからの切り替えでは、有効性58%
重症ECRS 11例有効 1例無効 92%の有効率、それ以外では38%の有効率。
FeNO 50ppb以上12例 (うち11例重症ECRSを含む) が有効であった。
文献:重症ECRSにメポリズマブはポリープサイズが減少し有効である。
QandA
 投与前後で鼻茸の生検しているのか →していない。点鼻ステロイドをすると表面は
炎症がないようにみえるが、内部はまだ炎症が残存しているはず。
QandA
 演者らのアルゴリズムとしてはまず手術、その後メポリズマブ。術後再発にもメポリズマブ。
QandA
 どこのNOが測定して低下したのか。→気道全体のNOを見ていると考えている。

MS18-4 気管支喘息に対するメポリズマブの臨床効果の検討

順天堂大学呼吸器内科 笹野仁史先生

 症例23例 最重症持続型喘息 投与3ヶ月以上を経過した症例17例
女性13名 男性4名 好酸球数は200
結果:
ACTスコアは3点以上改善を有効と判定した場合、6ヶ月で70%以上が有効。
好酸球数は有意に低下、呼吸機能は有意差なし
ILC2は低下傾向であったが有意差なし、ILC2/ILC1比は有意に低下し維持された。
末梢血好酸球数とILCに占めるILC2の分画は6ヶ月まで有意に低下した。
症状改善しない無効群でも末梢血好酸球は同様に低下した。

MS18-6 好酸球性副鼻腔炎合併喘息に対するメポリズマブの効果

三菱京都病院呼吸器・アレルギー内科 辰巳秀爾先生

慢性副鼻腔炎のうちJESREC score で11点以上かつ末梢血好酸球5%こえる、かつ篩骨洞に軟部陰影があるのがECRSである。
重症ECRSの96%に気管支喘息を合併している。
20例のうち重症ECRS合併12例、うちEGPA4例。
結果:
増悪が完全に消失した症例は70%
嗅覚の改善率は88%。投与中は維持できている。
EGPAは喘息には有効であったが、鼻ポリープには全く改善しなかった。

QandA
メポリズマブ100mgで一律投与されていたが、最近の報告でEGPAに対しては300mgが良いのではないか。演者らは4週投与のときに症状が増悪する症例がいたが、3週投与にしたら効果が持続した症例がある。
QandA EGPAでガチガチの症例は300mgが必要である。
 好酸球性肺炎でも同様。

シンポジウム10

シンポジウムS10-1 重症喘息の定義・分類 鹿児島大学呼吸器内科 井上博雅先生

重症喘息:肺機能実施し治療に反応しない群

治療によっても良好なコントロールが得られない場合について
JACI2015 135 896 (オランダ) の報告では、
 濃厚治療を受けている患者29名のうち5分の1が真の重症喘息であった。
重症喘息は喘息の5−10%と言われているが、
 医療費、欠勤などの社会的問題になる。
 重症喘息の医療費は喘息全体の50%を占めている。
・軽症から中等症の喘息であれば、好酸球性炎症が主体でICS治療によりコントールが可能であるが、
重症喘息は炎症の特徴が非常に多様であることがわかっており、治療の個別化が望まれる。
・臨床的な表現型(フェノタイプ)をクラスター解析により分類し、
共通のメカニズムによる患者群(エンドタイプ)を明らかにし個別化医療につなげることが重要である。
複数のクラスター解析報告があるが、これらの共通するフェノタイプは以下の3つである。
 若年発症のアトピー性 ・・・環境アレルゲンに対する特異的IgE抗体が検出される
 成人発症肥満型 ・・・女性優位、気道内好酸球低値、FeNO低値、非アトピー型、症状は強く多くの治療薬を要する。
        ICSの反応性が低いことから、ステロイド抵抗性の存在が示唆される。GERDやSASの合併が多い。
  好中球性気道炎症が優位。 
  動物実験によると、肥満細胞からIL-1β分泌→ILC3活性化→ICL3からIL-17分泌→気道過敏性亢進。
 成人発症好酸球性 ・・・非アトピー性、アスピリン喘息(AERD)や好酸球性副鼻腔炎合併が多い
・エンドタイプに基づく喘息の分類では、Th2サイトカインが関与する「Type2免疫反応型」と非好酸球性・好中球性の「非Type2免疫反応型」にわけられる。
Type2免疫反応型 (好酸球性気道炎症)
 Th2の分泌するサイトカインが関与する獲得型免疫 ・・・現在までの主流の考え方
 最近注目されているILC2の中心とした自然免疫系の炎症・・・TSLP、Th2サイトカインの関与
非Type2免疫反応型
 Th17・ILC3を中心とした自然免疫系の好中球性気道炎症 ・・・肥満→コレステロール結晶→マクロファージによるIL-1分泌→ILC3活性化→ILC3がIL-17を産生→好中球遊走・活性化→気道過敏性亢進
・最近の研究では、Th2細胞とTh17細胞の両方の性質を併せ持つヘルパーT細胞が重症喘息に関与していることが発見されている。
・重症喘息の治療・管理
 ICS/LABA まずは高用量を投与、用量最適化後の数ヶ月後に徐々にステップダウン
 IgEの高値患者にはオマリズマブ
 好酸球高値 EGPAにはメポリズマブ
 アスピリン喘息には抗LT拮抗薬

シンポジウムS10-2 重症喘息の治療戦略:抗2型炎症治療の重要性と課題

相良博典先生
喀痰好酸球数が多いほど血清ペリオスチンは高値である。 (JACI2012 )
喀痰中の好酸球が多いほどFeNOは高値である。
今後の治療に重要なのは、適切なバイオマーカーを指標に治療することである。
・気管支喘息におけるIgEの役割として
  機能的にはI型アレルギー反応を起こす
  診断におけるバイオマーカー
  重症化因子として。IgE値が高いほど重症である。
・オマリズマブの効果 5︰50
 呼吸機能改善
 好酸球低下
 FeNO低下
 IARとLARを抑制
 IgEを低下させる
 T・B細胞の気道組織への浸潤抑制
 重積発作の減少、症状改善
・重症喘息のコントロールを良好にし、IgEが喘息に関与していることを証明した。
・メポリズマブ
 血中好酸球は早期から著名に低下させる。
 32週時にべースラインから182mlの一秒量が増加
経口ステロイドの1日投与量の減量 ・・・54%の患者が減量できた。
・演者らのグループ
 ACTと肺機能改善、好酸球は0に近い
 傾向ステロイド使用回数の減少、IgEの有意な低下を認めた。
 FeNOは有意差なし
 抗IL-5抗体は末梢血好酸球が多いほど臨床効果が高い。
今後の治療薬
・抗IL-4受容体抗体(国内未発売)duplimab
・抗CRTH2抗体
・抗TSLP抗体
 EARもLARも両者ともに抑制する可能性が示唆されている。

シンポジウムS10-3 重症喘息の治療戦略ー下気道感染の立場からー

東北大学呼吸器内科学 山田充啓先生

気管支喘息の病態に影響を与えるものとして、
微生物に対する獲得免疫応答
微生物構成成分に対する自然免疫応答
持続感染
があるが、下気道感染に焦点をあてて考えてみる。
・マイクロバイオームとは
 ある着目する部分に生存する微生物群全体の情報を解析することである。
 具体的には腸管、気道などの微生物のDNA全体を分離し、菌株の構成や遺伝子解析を行う。
16srRNA解析 細菌に特化 菌株組成の解析 細菌叢がどのような機能を果たしているか解析する(病態解析)。
メタゲノム解析 マイクロバイオームの機能解析

・腸と気道のマイクロバイオームの検討により、双方の病態解析もすすむ。
例えば、腸管マイクロバイオームが免疫に与える影響としては、菌種によってナイーブT細胞の分化の方向が変わる。
変わるメカニズムとしては代謝産物である酪酸などの酸化脂肪酸が関与すると報告がある。
・腸内マイクロバイオームと気管支喘息の発症リスクの関係がある。
 生後6ヶ月以内の抗菌薬の使用はアトピー発症のリスクとなる。
 妊産婦の抗菌薬投与は出生児の気管支喘息発症のリスクである。
 生後早期に抗菌薬投与しマイクロバイオームを変容させると気管支喘息モデルの症状を増悪させる。
・生後35日(N=130)の新生児の腸内マイクロバイオーム解析の報告によると腸内細菌叢が3つにわけられるという。
喘息・アトピーの多い群の便の水溶液とT細胞を培養すると、IL-4産生CD4陽性細胞が増加し制御性T細胞が減少する。
・重症気管支喘息のマイクロバイオーム ( JACI2015.136 :874 )
 気管支鏡にて採取した下気道検体の細菌叢を16srRNAで解析したところ、
 気道上皮の遺伝子発現と相関を解析した。
 結果:喘息重症度はBMI、ACQスコア、喀痰中白血球数、生検検体内の好酸球浸潤数と相関。
一方ACQ改善度とステロイド抵抗性の指標であるFKBP5(FK506結合蛋白)の遺伝子発現頻度は、アクチノバクテリアと正相関があった。
生検検体の好酸球数とプロテオバクテリアには負の相関を認めた。TH17関連遺伝子の発現はプロテオバクテリアと
相関を認めた。重症喘息と健常~中等度喘息との比較では、重症喘息でアクチノバクテリアとクレブシエラ群が有意に増加していた。
・気道マイクロバイオームの変容と好酸球性炎症の関連を示唆する所見を認めた。(Chung KF らJACI2016 )
・真菌感作による気管支喘息
 真菌は生体内に持続的に定着してアレルゲンを供給する、菌体成分により炎症を直接惹起する。
 大気中の真菌量と喘息発作の程度が関連するという観察研究報告もある。
・真菌感作重症喘息(severe asthma with fungal sensitization:SAFS )という新しい疾患概念が2006年に提唱されている。
 重症ぜんそく患者の中で真菌に感作されているものがあり、かつABPMは発症していない、というもの。
 喀痰に真菌陽性(真菌が気道に定着している)、あるいは真菌陽性+感作が成立しているほど喘息は重症である。
 治療:イトラコナゾール投与によりSAFS患者のQOLが改善したという報告がある。
・演者らの症例
 侵襲性肺ムコール症に合併して発症した気管支喘息
 当初はアスペルギルスと考えてPSL VCZR 、効果すくなく喀痰でムコール(糸状菌)検出→死亡
 真菌感作重症喘息として定着していた真菌が侵襲性真菌感染症を発症した例と考えられた。

QandA
Q 腸管の場合は食生活の変容でマイクロバイオームが変化させる可能性があるが、
 BALで培養菌が生えてこないのはなぜか。
A 理由は2つ。
 菌量が少ないこと
 現行の培養法では生えてこないものが多いこと

教育講演8 こう診断する慢性過敏性肺炎

東京医科歯科大学呼吸器内科 稲瀬直彦先生

・急性過敏性肺炎の診断基準
 小葉中心性の粒状影やモザイクパターン
病理所見
 肉芽腫 胞隔炎 マッソン体
 環境を離れると改善する・・・入院のみで改善する
帰宅誘発試験陽性
夏型だと
 帰宅後6時間で発熱
 白血球増多
 Xp陰影増悪
 低酸素血症
 自宅環境調査 
  脱衣所 床板が腐った状態 トリコスポロン陽性
症状は抗原に暴露して4−8時間後に症状が発現する。
・加湿器肺
 抗原チャレンジ:まずは30分吸入させる。即時型ではないのでそれで十分、あとは観察。

・過敏性肺炎は、急性と慢性に分類される。
・慢性過敏性肺炎
 上肺野の縮むタイプは2−3割、びまん性に分布するものが8−9割。
慢性過敏性肺炎の臨床病型
 再燃症状軽減型(reccurent) 夏型
 潜在性発症型(insidious)  ・・・これが厄介
   急性症状なし
 例:公園に群棲した鳩により発症した鳥飼病の1例
  VCが1995年5000ml →最近2180ml
 BAL所見 リンパ球がreccurent 69.5% ,insidious 23% insidious は正常もある。

・致死的経過をとったCHP49歳、インコ飼育者
  進展期にはIPFと区別がつかない。
 特にinsidious タイプはIPFとそっくりである。
病理所見
 胸膜直下の線維化
 気道中心性の線維化
 リンパ濾胞
 多核巨細胞
 ※ 肉芽腫はUIPパターンになるとほぼ0%
※ 病理医もCHPとUIPとfibrotic NSIPは非常に似ていると言っている。つまり病理でも鑑別が難しい。
そこで、免疫学的な診断が重要となる。
慢性過敏性肺炎の診断基準(案)日本ではこれを利用。
 1.環境誘発
 2.組織に線維化
 3.HRCTに蜂巣肺
 4.1年以上にわたる拘束性肺障害
 5.6ヶ月以上にわたる関連した呼吸器症状
 6.特異的抗体
誘発試験
鳩特異的IgG 感度が3−6割程度と感度が低い
  問題点 特異抗体の感度が低い 吸入誘発試験はそう簡単にはできない。
抗原回避試験
 吸入誘発した症例
  VC 3%以上改善
  KL-6 13%以上低下
  WBC 7%以上低下
 により2項目満たすと感度54%、特異度80%以上で慢性過敏性肺炎と診断できる。
・慢性過敏性肺炎の治療
 抗原回避
  夏型:改築・転居すると予後はよい。全く対策しないと進行が速く原病で死亡することがおおい。
 ステロイド薬・免疫抑制薬
 抗繊維化療法
・慢性鳥関連過敏性肺炎の予後因子
 環境調査未施行 UIPパターン が多変量解析から炙り出された
・CHP原因抗原
 鳥60% 夏型15% 住居11% 農夫肺 塗装工肺 その他
・環境中の鳥抗原が多いほうが予後が悪い。

教育セミナー11 喘息治療における長時間作用性吸入抗コリン薬の役割

東京女子医科大学内科学第一講座主任教授 玉置淳先生

喘息薬の歴史
朝鮮朝顔 ある種の幻覚作用がある 日本では脱法ドラッグになっているもの。
2015年喘息予防管理ガイドライン2015に初めてスピリーバレスピマットが掲載された。
治療ステップ3と4に推奨されている。
スピリーバは重症持続型に当初適応だったが、例えば治療ステップ2としても症状が毎日あれば重症持続型になる。
BETA刺激薬は気管支拡張効果は強いが、気道分泌は逆に増やしてしまう。
LAMAは気管支拡張効果は強く、気道分泌抑制効果ももっとも強い。 気道炎症抑制効果は比較的少ない。(ガイドラインの表を参照)
喘息コントロールの現状 秋山一男 アレルギー・免疫2012
 2ヶ月に1回以上通院している喘息患者のうち、86% 何らかの喘息症状があり、66%が定期外受診があった。

抗コリン薬の基礎的機能
迷走神経からAchが分泌される。
呼吸器感染、ウイルス感染症、M2受容体の機能不全となりフィードバック機構が働かなくなり、気管支攣縮や気道分泌が増える。
最近10年ほど前から、いろいろな細胞で産生されていることがわかってきた。
アセチルコリン産生細胞(ChAT発現)
 迷走神経細胞(遠心繊維末端)
 気道上皮細胞
 T・Bリンパ球
 肺胞マクロファージ
 マスト細胞
 好中球
 好酸球
これらの細胞はムスカリン受容体も発現している。
    ↓↓
Ach:気道炎症のプロセスにおける パラクリン・オートクリンの
ムスカリンM3受容体 は、気道平滑筋収縮以外にも関与
 すわなち炎症の場での種々の反応に関与している。
・動物実験であるが、抗原感作モルモットを利用した実験で、単独では抗炎症効果の発揮できない程度の少量のチオトロピウムと少量のシクレソニドを同時に投与したら、抗炎症効果が認められた。相乗効果がある。
チオトロピウムは粘液分泌をする杯細胞の過形成を抑制する。
喘息急性発作モデル、慢性喘息増悪モデルにおいて、デキサメサゾンを前投与すると好酸球浸潤は抑制されたが、チオトロピウム投与によっても同様に抑制された。
・喘息死でみられる気道所見
 内腔の20−100%が粘液によって狭窄/閉塞している気道は全気道の98%。
 粘液の分泌は喘息死に直結した要因である。
・気道粘膜には咳受容体が密に分布している。
 上皮の直下に知覚神経C繊維が分布している。この表面にはTRPV1受容体(カプサイシン受容体)が刺激されるとタキキニンが分泌されて咳受容体に作用する。
 咳にはいろいろあるが、気道平滑筋の収縮による咳をM3受容体をブロックしてチオトロピウムは抑制する。・
 チオトロピウムはカプサイシン受容体もブロックする。
・2012年NEJMの報告では、
 推奨される最大限の治療を行ってもなおコントロール不良の喘息患者に、チオトロピウムを投与すると154ml一秒量が増加した。
プラセボでは1年間で63%増悪、チオトロピウムは32%であり、増悪を31%減少させた。
・ICS/LABAでコントロール不良 1年以内に1回以上増悪した症例。PEFが60−80%未満の患者にチオトロピウムが有意に改善した。
・ICS+LABA VS ICS+チオトロピウム ではチオ群が朝のPEFの改善がよかった。
・テルシガン 噴霧0.3秒、チオトロピウム 1.5秒 →ゆっくりとでることで肺内への移行が良好。
・チオトロピウムが効果の期待できる患者像
 ICS/LAVAでコントロール不良
 LABA抵抗性のArg−16 genotype (欧米では15%)
 %FEV1<60% + 気道リモデリング
 非好酸球性気道炎症(重症難治型)
 喫煙者、喫煙歴あり
 夜間~早朝の症状  夜間は迷走神経のトーンが高くなるので。
 痰が多い、咳が多い人
 LABA特有の副作用のある人 ・・高齢者の不整脈、
 βブロッカー服用中

シンポジウム22 職業とアレルギー

シンポジウムS22-1

 鳥取大学呼吸器内科 渡部仁成先生、倉井 淳先生
(途中から聴講)
カニ加工業者の労働者は外国人がおおい。
もしカニ特異的IgEを測定して陽性だった場合、その患者が次はどこで働くのか、退職した企業は
次の働き手をどこから確保するのか、などの問題点が解決できないため、あえて測定しないこともある。

QandA 看護師の職業性喘息だった場合の注意点は
看護部長と相談のうえ配置転換
夜勤で悪化している場合、日勤のみにする。
何が原因か不明な場合、その日の業務のどれが悪いのか、ピークフローを測定させて確認する。
夜勤がおおいと、疲労、ストレス、寝不足が蓄積し増悪しているのであろう。

シンポジウムS22-3 職業性鼻炎の新知見

 福井大学耳鼻咽喉科・頭頸部外科 扇 和弘先生、藤枝重治先生

もとともスギ花粉、もともと小麦アレルギー →林業 パン屋で悪化 →作業増悪性鼻炎
職業性アレルギー疾患の中がで職業性鼻炎は数%と言われるが、鼻炎後に職業性喘息発展する可能性を示唆されており、
重要である。

・低分子量物質LMWが原因の職業性非アレルギー性鼻炎の原因はまだ十分わかっていない
 酸無水物
 木材など木くず
 金属
 薬剤
 染料 美容師があつかう
・脱顆粒物質として、トリメリット酸無水物TMA のみが実験で脱顆粒をおこした。
 TMA特異的IgEが認められる。
・IgE依存性の脱顆粒の場合、かならず細胞外Caイオンの細胞内への流入が必須だがTMAはIgEに無関係に生じた。
・モルモットの実験では、TMAは暴露させるだけで気管や肺に好酸球浸潤がおこる報告がある。
演者らはマウスの鼻粘膜にTMAを投与したところ、鼻粘膜に好酸球浸潤が確認できた。

職業性物質で測定できるものはイソシアネートなど数種類である。
職場環境の改善で予防をこころがけるのが重要。
・医師の立場からは鼻炎→喘息への発展を防ぐのに必要。
QandA
TMAの濃度が20を超えると急に脱顆粒が減少傾向なのはなぜか?
A 何らかの受容体を解する反応であると考えており、曝露量が多すぎるとそれ以上脱顆粒できないのかもしれない。
Q. TMA以外では今回の実験の再現はできないのか
A. 今のところTMAしか再現できていない。
※低分子量なのでハプテンになると思われるので、アルブミンなどの蛋白も一緒にいれて反応させないといけない?
A.その通りでTMA単独ではアレルギー反応は起こらない、アルブミンを加えると起こる。

シンポジウムS22-4 職業性接触皮膚炎 ~手湿疹を中心に~

 新潟大学皮膚科 伊藤明子先生

1.パッチテストの紹介
2.
職業性皮膚障害
 理美容師 看護師 調理・炊事、農業などが多い
・患者さんが触れる製品
 職場で使用 自宅
 外用剤
 ハンドクリーム
 食物

・手袋 新品と使ったもの
・Japanese Standard allergen 2015がパッチテストの標準である。
判定はただ赤いだけではだめ、湿疹反応が起きているものを陽性という。
・理美容師
 毛染め後のシャンプーをするが、シャンプーに接触性皮膚炎が判明 →結局離職 
 5割が離職する。
・金属加工業 不溶性切削油に皮膚炎発症
 手袋新品ではアレルギーなし、しかし使用済みの手袋には陽性 → きちんと手袋を着用すること で改善。
・職業性湿疹に手袋は安全か
 農業経営者(コメ)
 農薬・肥料、塩化ビニル手袋に陽性 →ゴム手にして改善
・独立行政法人 製品評価技術基盤機構
  →塩化ビニル手袋に、内側にも塩ビが残っていた →製品改善で発生せず
・加硫促進剤 手袋に含まれる
  加硫促進剤なし ラテックスなし →改善

教育講演13 難治性慢性咳嗽の病態と治療ー頑固な咳への次の一手ー

名古屋市立大学呼吸器・免疫アレルギー内科学教授 新実彰男先生
(非常にスライドが多くかつスピードが速かったので、メモは抜けだらけです。すみません。)

咳反射の図示 日内会誌2016 新実先生
診断
1喘鳴の有無
 深夜・早朝 強制呼出で聴診
競技の慢性咳嗽にたどり着いたら
治療前診断 ・・・疑い診断
治療後診断 ・・・確定診断

咳有意型喘息 咳喘息 非喘息 のNO濃度は 35.8 27.6 18.3ppb であり、
カットオフ値29.2
・攣縮にともなる機会的ストレスがAデルタ神経を刺激する。
・喘息反応と咳感受性亢進の両者が咳に関与するであろう。
・咳喘息の気道粘膜生検では、好酸球も好中球も増加していた。
Chest2010 Matsuoka、 Niimiら の報告では、
咳喘息に3群あり、ミックス群のみでIL-8とエラスターゼが増加していた。
・アレ鼻の喘息への影響
 後鼻漏 →下気道まで行く
・典型的喘息と咳喘息の両者ともに5割はアレ鼻が合併していた。
One air way one diseaseの概念は咳喘息でも当てはまる.
・演者らの報告ではブデソニドはカプサイシン誘発咳嗽に対して効果なし、モンテルカストは有意に改善させた。
・咳喘息のモンテルカスト単剤治療効果について
 咳VAS低下・・・症状改善
 喀痰好酸球数は減少。
 →モンテルカストの咳喘息に対する効果は咳受容体感受性亢進の抑制、と 何らかの気道炎症抑制効果である。
・肥満細胞の活性化が原因によらず慢性咳嗽に慣用している可能性、ロイコトリエンは咳嗽に重要な因子である。
・モンテルカストは咳喘息の診断的治療薬として有用な可能性がある。
・FUJIMURAら(1995)の報告では、 オザグレルが咳感受性を改善させる。
・難治性喘息性咳嗽にお対するオザグレルの有効性
 28名の難治性喘息性咳嗽
  ICS/LABA で改善しない咳にオグザレル投与し、
完全奏功10名 全体でも64%が有効であった。
・LAMAの作用
 リモデリングの抑制 抗炎症作用
 鎮咳作用が最近注目されている
・Dicpinigaitis Lung 2008
 チオトロピウムの咳抑制作用について
・慢性咳嗽にTRPV1発現が気道上皮で増強していた。 カプサイシンの咳感受性亢進の原因であろう。
・チオトロピウムはTRPV1を介して鎮咳作用を発現する。それ以外のTRPVでは抑制できない。
・ICS/LAVA抵抗性喘息性咳嗽に対するスピリーバの効果 現在投稿中
・名古屋大学での慢性咳嗽の原因は、
咳喘息31.9% GERD は13.8%、SBS8.6%
GERDは単独では少ないが、他疾患合併を含めると60%以上占める。
咳喘息136名中69例 がGERD合併していた。
GERDは咳の難治化にも寄与する。
・難治性咳嗽
Cough Hypersensitivity syndromeの概念
従来原因とされていた疾患原因ではなく単に誘因であり、CHSが根幹にあるのであろう。
咳喘息もCHSの一部である。
①中枢神経末梢神経系の寄与
 fMRIの検討では、咳が起きそうな程度のカプサイシンの刺激で脳に活性化がみとめられた。
 sensory neuropathy
②GERD 特に消化管運動不全
質問表を用いた検討では94%の感度で判明 (Moriceら)
 メトクロプラミド ドンペリドンなど有効とされる。
・BaiTら(ERJ2007)の報告では、咳をすると年間の肺機能低下が著しい。
・Niimi ら Pulm Pharumacol Ther 2009 の報告では、
  咳がコントロールできない咳喘息は肺機能が増悪していく。
・ 気道リモデリングとカプサイシン感受性が亢進する
・クエン酸を吸入させて咳が誘発される動物は気道平滑筋が増大していった。
・Mitchellら、(Exp Lung Res 2005)らの報告では、
 慢性咳嗽は気道リモデリングが起こる。
・慢性咳嗽の次の一手
咳喘息では、
 抗メディエーターの活用 LTRA、抗TX、抗H1RAも
GERD 
 消化管運動機能改善薬 イトプリド、 六君子湯など
副鼻腔気管支症候群
 マクロライド
 好酸球性副鼻腔炎の場合は手術、ステロイド、分子標的治療

教育セミナー22 バイオマーカー:呼気NOとモストグラフ

NHO三重病院アレルギーセンター 藤澤隆夫先生(小児科)

小児科のガイドラインでは、症状により病態を評価して治療することになっている。
・気道炎症 気道過敏性 気道狭窄
呼気NO 気道過敏性試験 モストグラフ
・アルギニンが気道粘膜細胞内でiNOSに誘導される・・・主にTh2サイトカインの作用による。
・呼気中NOの測定には以下の条件が必要である。
  呼気流速50ml/s,,
  呼気圧5cmH2Oをかける・・・軟口蓋を塞ぐため
・NIOX-MINO は再現性が高い、NoBreathの場合は外れ値もある。
・NOの臨床応用について、
 診断に用いる。
 治療のフォローアップに利用する。
・京都大学 松本先生の報告では、(AJRCCM 2014.190;1449)
 呼気NOと血清ペリオスチン 両者が高値だと有意に喘息増悪が多い
・反復性喘鳴時の呼気NO濃度は、
 エントリー時のNOは6ヶ月後の呼吸機能低下と相関する。(JACI2010.125;1228)
・喘息または喘息増悪を疑われた症例における呼気NOは、
 未治療喘息はNO高値 
 安定している喘息+副鼻腔炎のある症例 副鼻腔炎のみ  ・・・NO正常 12ppb以下は喘息否定的である。
・日本人小児の呼気NOの基準値 19︰30
 ISAAC問診票にて喘息と非喘息を分類した。→未治療喘息を抽出した。
 カットオフ 
  6ー8歳 16ppb, 感度51 特異度70%
  9−11歳 22 ppb
  12歳以上 28
・呼気NO に影響を与えるもの
 アレ鼻で上昇する。アトピー性皮膚炎では上昇しない。
 すぎ感作単独では上昇しないが、 ダニ感作を合併するとNOは上昇する。
 肥満喘息はNO低値である。
 受動喫煙 NO低下する。 小児では受動喫煙でもNOが低下する。
 運動により喘息誘発されるEIAでは、運動後にNOは低下ししばらく遷延する。
 同様にスパイロメトリーで過換気になってもNOは低下する。
  →よって呼気NOは運動前に測定が必要。同様にスパイロメトリー前に測定すべきである。
・喘息コントロール状態と呼気NO
 FeNOをCaNOに計算して変更すると、コントロール状況と相関することがわかった。
 (CaNO ; alveolar NO)。
 現状ではまだポータブルNO測定器では計算できない。
。喘息治療・管理にFeNO測定は有効か
 従来の報告では症状コントロールの程度にFeNOは相関しないとされているが、
  成人では6つのシステマティックレビューにて、重症喘息やICS使用量とは相関しない。
  小児でのレビューではNO値に従ってある程度管理できるとされるものがあるが、症状のみで管理する群と比較するとNO値を指標とした群ではICS使用量が増加するため問題点である。
・NEJM 2005.352; 2163 の報告では、
  FP high dose から初めて、ステップダウンにNO値を用いた研究。 →増悪なく、良好にステップダウンできた。
・Lancet 2011. 378; 983 の報告では、
 妊婦の喘息において、2群で比較した。NO値で管理した群と、症状のみで管理した群。
 29ppb以上で症状が悪い場合にはICSを増量
 28以下(NOが高くない)のに症状悪化の場合はLABAを追加、NOが高値ならICSを増量。
 妊娠中の増悪は少なく、使用したICS量も少なく、出産した子供の喘息入院も少なかった。
・JACI 2015 2015.682; 88 の報告では、
 コントロール目標を、部分コントロール、完全コントロール、完全コントロール+呼気NO値でのコントロール
 の3群に分けて比較した。前2群は症状で治療の調整、NO測定した群はNO値で投薬を調整した。(NO高値ならICS増量、低値なのに症状増悪ではLABAを増量)
 結果:3群ともQOLは同様であり、症状コントロールの程度は部分コントロールでよいかもしれない。
  ただしNOを導入した群では医療コストが少なくなったのでよい。
・FeNOに基づいた治療・管理についてのまとめ
 NO数だけでは管理は無理、
 NOに影響を与える因子が多数あるからである。

FOT 広域周波オシレーション法
レビュー Internal Med 55 2015 ?2014?
・なぜ一秒量で検出できない変化が見つけられるのか 42分
 縦軸一秒量、横軸がFVCとすると、肺は胸郭内にあるので肺活量に上限があり、一秒量が肺活量を越えることはない。
  よって症状の軽いところでは、ベータ刺激薬を吸入して気管支拡張させても一秒量は気道径の変化を反映しにくい。
  呼吸抵抗を測定すると、その変化がわかりやすい。
・統合指標としてのモストグラフ係数の開発
 1000人のボランティアのデータを用いて予測式を作成した。
 吸気のR5、 吸気のfres 、吸気のX5 と性別・身長・年齢が独立因子と判明した。
 喘息は「呼気」と思っているが、「吸気」のときの方が気道の状態をより反映していることもわかった。
喘息の診断の場合には、感度39%、特異度70%と決してよくはない。
・モストグラフの注意点
 小児では基準値予測式を利用
 統合指標としての小児モストグラフ係数
  留意点
   姿勢
   マウスピース
   体動・・・測定中の体動は特に注意
  可逆性試験のBETA刺激薬はエアロゾールを使用し、ネブライザーは推奨しない。
 ネブライザーでは、気道が湿ってしまい、モストグラフは気道の湿りも拾ってしまい、せっかくの可逆性の
差がでにくくなる可能性がある。

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