第67回日本アレルギー学会学術大会 その3

第67回日本アレルギー学会学術大会 その2

2018年6月22日から24日までの3日間、第67回日本アレルギー学会学術大会 於千葉幕張メッセ が開催され、最新の知見を学んでまいりました。

以下の記載は私の聴講メモですので、記載に間違いがあっても責任は負えませんのでご了承ください。

教育セミナー25
成人喘息におけるアレルギーを再考する

九州大学病院別府病院病院長 免疫血液代謝内科
堀内 崇彦先生

2006年に行われた2000人以上の成人喘息調査では、若年者は90%がアトピー型だが、高齢になるほど非アトピーが増えていく。
最近の演者らの調査では70%程度が何らかの吸入アレルゲンが陽性である。

【アレルゲンの同定】

・まずダニが重要であり、60%程度で陽性、2種類あるがどちらか一方でよく、ハウスダストの検査は省いても良いかもしれない。
次にペットは猫アレルゲンがもっとも重要、次に犬、喘息発症アレルゲンである。
・3番目にカビが重要、30%くらいが陽性である。
水回りに多いアルテリナリアが陽性なら、クラドスポリウムもほぼ陽性である。
アスペルギルスにはホコリに多く、少し湿気たところに多いが、台所や風呂場にはいない。ABPAや重症喘息を発症する。
カンジダは常在真菌で、意義は不明であるが従来から喘息の重症化に関与していると言われる。
マラセチアはアトピー性皮膚炎に関与するが喘息とはあまり関係ないと考えられる。
アルテリナリアとクラドスポリウムは若年者の喘息の重症化に関与する他アレルギー性副鼻腔炎をきたしやすい。
ヒトの目にはカビと認識されにくいが、掃除機の中のカビやホコリ内にアスペルギルスが多い。
・4番目に昆虫である。
1980年代は屋内外のガがアレルゲンとして重要と報告され、1990年代はユスリカが重要と報告されている。
ただし屋内ではそのような昆虫はそこまで見かけない。 
症例) 60歳代のリサイクルショップの患者が埃っぽいところに入ると、入るだけでアナフィラキシーとなる。
この症例の詳細な検討からチャタテムシが原因と判明した、
実は昆虫の中でもチャタテムシが重要であり、ほとんどの家屋が認められる。
都内の2,30件の家屋の調査ではほぼ100%で認められた。かつ、抗原の重量でみるとHDM(ハウスダストマイト)よりも圧倒的に多く、
抗原性も高いので重要である。
チャタテムシは独自の抗原性があることも世界的に認められた。
 チャタテムシはホコリ中のカビをたべている。→対策としてはホコリ対策と同様に掃除が重要。
チャタテムシだけを培養することは困難でありたくさんの抗原を抽出できないために、コマーシャルベースでIgE-RASTの測定系ができない。
ただし、少量のアレルゲンエキスは作成可能なので、それを用いて皮内テストを行うと、成人ではカビよりは遥かに陽性率が高く、
隠れた重要アレルゲンである。実際のCAP-RASTでは「ガ」「キヌ」でチェックするとある程度交差抗原性があるので推測できる。
昆虫は40%近い患者が陽性となるので、検査したほうがよい。
ノシメマダラメイガ、タバコシバンムシなどもおおい。
ガ>キヌ、こきぶり、ユスリカ
室内アレルゲンとして特定すべきは、ダニ、真菌、ペット、昆虫、である。
ほとんどのアレルゲンは若年者が陽性率が高いの特徴であるが、
なぜかアスペルギルス、カンジダ、昆虫は年齢を問わず同程度の感作率である。その理由は不明である。
通常のアルテリナリアやクラドスポリウムは年令とともに陽性率が低下するが、
カンジダ、アスペルギルス、ユーロチウム、トリコフィトン(皮膚糸状菌症の一種)、昆虫類などの陽性率はフラットである。
成人発症喘息や治療効果の悪い症例については、これらのCAP-RASTを測定するとよいであろう。

難治性喘息の難治化要因

演者らの施設で3700人あまりの患者を解析した結果では、
 最も強い重症化因子はアスピリン喘息である。
 喫煙、高齢、長期罹病期間の患者も早期からリモデリングをきたしやすいことが知られている。
 女性で非アトピー、好酸球性副鼻腔炎・・・強い好酸球性炎症を示し、重症化要因である。
 ICSの効きづらい喫煙、女性の肥満はステロイド抵抗性である。
大人の喘息ではアトピー素因があるほど軽症化(子供と逆)し、中等症どまり、つまり軽症である。
世界的に成人喘息で最重症かつ患者数も多いのは、アスピリン喘息である。
バイオマーカーが違うので、アスピリン喘息と非アスピリン喘息はきっちり分けて研究すべきである。
実臨床で最も困るのは、精神神経的要素をもった患者であり、Vocal cord dysfunctionなどである。
80歳を超える高齢の喘息管理もかなり困難に感じている。
好酸球性炎症の強い病態として、EGPA(好酸球性多発血管炎性肉芽腫症)、ABPA、SAFS(sever asthma with fungal sensitization)、好酸球性肺炎合併、好酸球性細気管支炎合併例などが挙げられる。
男性のアスピリン喘息はあまり重症化しないが、女性のしかも非アトピー型のアスピリン喘息は極端に重症化する。
つまり、女性・非アトピー・アスピリン喘息の3つが重なると重症化する!
男性は肥満でも重症化しないが、東洋人の女性は少し太っても難治性喘息になりやすい。
 →特に女性では体重コントロールが重要である。

成人喘息において重症化に関連するアレルゲンはなにか。

欧米では1990から2000年代にアルテリナリア・クラドスポリウムが若年喘息の重症化因子と欧米で報告された。
しかし2010年以後報告はほとんどなく、ICSが普及したことによると考えられる。
福富らの報告では、アスペルギルスのみが重症化難治化するアレルゲンである。
アスペルギルスは200-300種類くらいあるが、その中でも圧倒的に悪いのはfumigatusである。(flavus, nigerも若干)
 至適発育温度が30-45度とヒトの体温を好む(他の菌種は30度以上で発育が停止する)
 プロテアーゼ活性をたくさん有し、抗原も多く有する
 胞子は3.3μmで下気道に入りやすい

アトピー型気管支喘息の発症について

日本人のアレルゲン感作の自然史・・・従来ダニとペットが重要であり、
 ダニ→ 真菌アルテリナリア/クラドスポリウム → アスペルギルス に感作、が一般的であった。
しかし最近アスペルギルスのみ感作された中高年、重症喘息患者が増えてきた。
 もともとオールネガティブの患者が長期ICS後にアスペルギルス粗抗原陽性となるものがある。(非アトピーからアトピー型に変わる)
 1990年代以後フルチカゾンなどのICSが上市されて長年ICSを吸入している患者のなかには、
おそらく気道内にフミガータスの腐生が生じ、フミガータスの分泌する蛋白質に感作している可能性がある。
このような難治症例は演者らの患者においては30-60%もおり、治療に難渋する。オマリズマブが適応となりうる。
アスペルギルスに感作された患者の約30%は沈降抗体陽性となる。→ABPAとなる。

ABPAの特徴

 喘鳴はあまりなく、黄褐色痰がでる。ムコイドインパクション、中枢性気管支拡張→嚢胞性気管支拡張
CAP-RASTでは喘息やアトピー性皮膚炎患者でもアスペルギルスが感作さていることがおおいが、マラセチアに感作されると共通抗原の部分がありアスペルギルスも陽性になる。
本当にアスペルギルスに感作されているのかどうか、アレルゲンコンポーネントを測定すべきである。
アスペルギルス・フミガータス由来のアレルゲンコンポーネントは f1-6まであるが、f1が種特異性の高いアレルゲンである。
この1-2年で保健収載される予定であるという。

(治療)

・ITCZ を16週間投与は、ABPAの好酸球を減らし急性悪化を防ぎ臨床経過を改善する。
 200mg/日が一般的だがエビデンスが確立しているわけではない。
 臨床的には安定期に使用するとそれなりに安定する。
・オマリズマブ
 フランスの報告では16例の観察研究で全例に有効! 経口PSL量の減少、発作回数の減少。
 EGPAに関してはメポリズマブが著効する・・・ 寛解率が53%!
・アスピリン喘息 国際的にAERDの呼称に統一された。
機序は、COX1/COX-2↓↓、PGE2↓↓、であるが、なぜ一部の患者で後天的に発症するのか未だ不明。
 外からPEG2を投与するとアスピリン喘息は発作がでないことがわかっている。
 しかしPGE2は吸入させるとCファイバーを刺激して咳を誘発するので、治療には使えない。
シクロオキシゲネースをアップレギュレーションするものは なんと喫煙。
AERDでは、発症前(4年以内)に禁煙した者がおおい!  つまり喫煙によりAERDの発症を抑制していた可能性がある。HayashiらJACI2018。
AERD はCysLTの過剰産生がある。ただし正常の患者もいる。
鼻茸手術により尿中LTE4はほぼ正常化する。→ AERD患者の鼻茸は必ず手術すべし。
・AERDではマスト細胞が非常に活性化している。
演者らの報告では、ICS使用中のAERD安定期と非AERD患者の比較にて、
 喀痰中のLTsは差がないが、AERD患者では喀痰中のPDG2(マスト細胞活性化指標)が非常に高値である。
 →下気道のマスト細胞活性化が持続的に生じており、ICSでは制御しきれないということである。
・アスピリン喘息のもう一つの特徴
少量のASA(100mg以下)で誘発され、かつアスピリン誘発後は数日間不応期が生じる。
種々の負荷試験があるが、不応期が数日つづくものはこれしかない!
AERDのみが血小板の表面マーカーが特異的に発現している(活性化している)。好酸球性肺炎では表面マーカ-発現は亢進していない。
血小板と顆粒球によるクロストークがAERDの主病態かもしれない。
・AERDは好酸球性炎症のみならず、マスト細胞炎症が亢進し、血小板活性化、尿中LT濃度上昇している。
重症AERDではCys-LTの過剰産生がある。
アスピリン喘息の約6割は難治性喘息で治療に難渋する。
オマリズマブを投与するとCys-Lt過剰産生は投与前の20%まで、マスト細胞活性化も投与前の10%まで低下させる。
非常に顕著に効果がある。アスピリン過敏性を3分の2の症例で”消してしまう”。
特発性慢性蕁麻疹にオマリズマブが奏功する。

重症喘息に隠れた病態

・気道のマスト細胞の浸潤が多いほど重症度が高い。気道平滑筋周囲に多く浸潤している。
→ICSの抵抗性の理由の一つと考えられている。
PDG2濃度も高い。
アスピリン喘息に関してはマスト細胞炎症ということが重要になってくるのではないか。
・好中球性炎症
非アスピリン喘息における難治化のバイオマーカーは好中球と好酸球の両者が関与すると考えられる。
→見極めないと分子標的治療が思ったほど効かないこともある。
谷口先生の喘息治療目標
 従来の目標に加えて、健常人と同等の健康寿命を保つ(谷口私案)
演者は約4000人の喘息患者を診療しそのうち約1000人が重症喘息である。
重症喘息はプレドニン10mg/日程度を内服している患者も多かった。
赴任して20年の間に多くの方がお亡くなりになっているが、死因は喘息発作ではなく、ステロイドの副作用による骨粗鬆症や易感染性による肺炎、脳梗塞だったりする。
レスキューは仕方ないが、なるべく全身性ステロイドを長期連用は避けるべきである。リモデリングをきたして喘息症状はないが肺機能が30%以上低下している患者は、65歳以後右心不全を発症してADL低下してくる。
経口ステロイド60g以上累積投与すると、例えばPSL5mg/日を33年間投与すると、腰椎圧迫骨折発症が6~10倍に増加する。
30歳でステロイド投与を開始すると60歳代で寝たきりになり、合併症で70歳で死亡されるという経過をたどる。
難治性成人喘息はいきなりステロイドや生物学的製剤を投与するのではなく、中高齢の患者は合併病態がたくさんありので検出すべきである。
気道感染、気管支拡張症、細気管支炎、レントゲンでは分かりにくい横膈膜直上の線維性肺炎、
これらをうまく見つけるためには、高解像度CTを行い、中枢気道壁肥厚、細気管支炎、肺胞病変などの有無を確認する必要である。
演者らの経験例では、重症喘息としてICSでコントロー不良と紹介された例に胸部CTを実施すると、むしろ気道壁はペラペラで気道の炎症はほぼ制御されているものがある。
にもかかわらず過剰なICSを投与され、かつ経口ステロイドも投与されているものが相当数ある。


教育講演19 遺伝性血管性浮腫(HAE)における最新の進歩

九州大学病院別府病院病院長 免疫血液代謝内科
堀内 崇彦先生

C1-INH  HAEnC1 = HAE III型

HAE :Hereditary angioedema
2011年大澤らが2900名以上の医師にアンケート調査した報告では、HAEの認知度はかなり低く50%程度であった。
発症年齢10代だが、診断まで平均20年かかっていた。
最近は国試の問題となっており、認知度は上昇している。

症状

 突然発症する
 2-3日間、長くても1週間でほぼ消失し一過性である。
 限局性、目の周囲や口唇など。
 喉頭の窒息が心配

病変の場所

 蕁麻疹は表皮で境界明瞭、かゆみがある
 HAEは真皮から皮下組織、腫れても圧痕を残さない。かゆみなし。

血管性浮腫の分類

 7種に分類されるが特発性が最も多く50%。
 HAEは10-20%であるが、通常は蕁麻疹を伴わない。

病態

 ヒスタミン(かゆみを伴う)やブラジキニンなど
HAEの場合、1888年オスラー医師により発見、5世代に渡って濃厚な家族歴を証明した。
理論的には男女問わず50%に遺伝する。(常染色体優性)

クインケ浮腫と遺伝性血管性浮腫

遺伝性の無いものがクインケ浮腫と呼ばれる。
HAEは C1インヒビターの異常で起こると発見されたが、C1インヒビター正常のものもあることが最近判明した。(2000年)
疫学 5万人に一人 我が国で2500人程度
指定難病である。 指定難病とは患者が0.1%以下かつ治療法が確立されているもの。
病型;
 HAEI型 85%; C1-INH活性低下 かつC1-INHタンパク量低下 
 HAEII型 5%C1-INHタンパク量低下なし 5%
 HAE with normal C1 inhibitor (従来のIII型)
C1 inhibitorは補体の活性化を阻害するものであるが、セリンプロテアーゼを広範に抑制する。
セリンプロテアーゼは、カリクレイン ・・・→ ブラジキニン の反応を促進する。
血管性浮腫の症状を起こす最も大事なものはブラジキニンである。
補体が活性化されるとアナフィラキシーを起こす。
診断は疑うことから始まる
 20歳くらいまでに発症することがほとんどだが、何歳でも発症しうる。
 繰り返す血管性浮腫 繰り返す腹痛 発作はストレスで誘発される 75%家族歴がある 25%は孤発例
厚労省作成のアルゴリズム
 腹痛 かなり激烈!であるが、筋性防御はない。女性で子宮内膜症と誤診されることがある。
 CTみると腸管が部分的に浮腫を認める。
もっとも危険なのは喉頭浮腫

検査

C1inhibitor(C1-INH)が低下すると、C4が消費されるので、
 補体 C4ほぼ低下が必発 ・・・ただし先天性か後天性かの区別は困難
 C1-INH活性低下
 (注意;教科書的に先天性はC1q正常、後天性で低下すると書いてあるが、激しいHAEはC1qが低下するので正確には判定できない)

後天性血管性浮腫 AAE

 40歳以上に発症
 悪性リンパ腫など悪性腫瘍や自己免疫疾患に合併して発症することがある 

C1-INH遺伝子は11番染色体のセントロメアに極めて近い領域に存在する。

 →ホモロガスmutationをおこしやすい、極めて多彩なC1-INH遺伝子変異が認められる。

治療 

C1-INH補充療法
すべてのHAEで抗ヒスタミン薬やステロイドは無効

最新の話題について

・2000年にC1-INH正常のHAEが報告された。HAEnC1
 C1-INHの活性も蛋白も正常であるが、症状はHAEと同じ。
特徴 正常、女性優位 蕁麻疹なし 
妊娠中かエストロゲンを服用しているものに危険性が高い
頻度 10万人に一人 常染色体優性
HAEIII型のうち 25% が凝固因子XII異常がある。
 プラスミノーゲン(PLG)異常、アンギオポイエチンI異常など他の遺伝子異常も報告されてきた。
 日本の患者も女性が多い。なぜ女性が多いのかは不明。
  ※エストロゲンは種々の遺伝子のプロモーターに作用して蛋白転写を促進している可能性が指摘されている。
 40歳未満が多いが、40歳以降でもありうる。
発作のでる部位がHAEI,IIとIIIでは違う
 HAEIII型では顔面、咽頭、喉頭 に多い。
発作の誘因がある(90%)
原因遺伝子 (日本での報告はまだない)
 凝固因子XII異常があるとXII因子が活性化しやすい。このXII因子はブラジキニン産生を促進する。
 アンギオポイエチンIの遺伝子異常により炎症が抑制できなくなる。(まれ)
 プラスミノーゲン遺伝子異常も同定されたがメカニズムは不明。(欧米で多い)・・・舌が腫れるの特徴である。
HAEIII型は、診断に役立つバイオマーカーがない。
症状 と 抗ヒスタミン薬やステロイド薬が無効、ということで診断するしかない。
治療 経口避妊薬中止 プロゲステロン投与
 トラネキサム酸投与 C1inhibitor投与

治療の進歩

C1-INH製剤(ベリナートP)の以下のような病態で予防投与が可能になった。(2017年から)
発作は歯科処置など外科処置でおこりやすいが、いろいろなストレスで発症しやすい。
 ・・・精神的・肉体的ストレス、月経、妊娠、歯科処置、挿管などなど
症例 歯科処置後に顔面浮腫に至ったHAE
 歯科処置後9時間して顔面が腫れてきた、夜間に救急に。
 (本例では、抜歯はしてない。開口器を使って長いこと処置したらしい)
喉頭浮腫発症のリスク因子
 歯科処置、挿管
 年齢11-45歳
 喉頭浮腫の既往
 顔面浮腫 → 喉頭浮腫となる

新規薬剤について

 従来ベリナートP 原因治療
 プラスミン対策にトラネキサム酸
 ブラジキニンB2受容体拮抗薬 イカチバント
ACEはブラジキニンを分解するが、ACE阻害薬を投与するとブラジキニンが増加して浮腫が生じる。
ブラジキニンの上流を抑制 エカランチド

質疑応答

Q. III型の診断には家族歴が重要と言われたが、家族歴聴取のコツがあればご教示いただきたい
A. 高齢者は手が腫れても気づかないことがあり、腹痛があっても見逃されていることがある。
 長引いて繰り返す症状はよく聴取する。

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