2025年7月25日、26日に、松山市で開催された第72回日本呼吸器学会中国・四国地方回に出席しました。
最新の知見を学びましたので報告します。
（注意）あくまで私の聴講メモですので記載内容が正確でない可能性があります。責任は負えませんのでご了承ください。
●ランチョンセミナー７
ALISによる肺MAC症治療〜約１００例の投与経験で見えた景色〜
倉原優先生 NHO近畿中央呼吸器センター 臨床研究センター 感染予防研究室
NTMの現状と疫学
非結核性抗酸菌症（NTM症）は現在、パンデミックと呼ばれるほど増加している疾患である。日本の肺結核の年間発生率は人口10万人あたり約6人であるのに対し、NTM症の発生率は民間検査施設データで人口10万人あたり19.2人、2023年の日本結核病学会学術講演会での全国アンケート調査では10万人あたり16.5人であり、肺結核をはるかに上回る数で存在している。
NTM診療の課題と早期診断の重要性
肺NTM症の診療は主に呼吸器内科医が担当しているが、患者数の増加により、もはや専門医だけでは診療が追いつかない。
日経メディカルオンラインのアンケート調査では、約4500人の医師のうち、NTMを診療しているのは400人弱に過ぎないことが示されており、今後はプライマリケア医や他科の医師の協力が不可欠である。NTM症の診断は、結核と比較して早い段階で行われる傾向にあり、約7割の患者が健康診断で発見され、無症状で来院することが多い。
患者層とLady Windermere syndrome
NTM症は女性に多い疾患であるが、男性患者も少なくない。
男女差が大きい疾患ではあるが、高齢者の気管支拡張症患者においては常にNTM症を念頭に置く必要がある。
中央肺野に発生する女性のNTM症気管支拡張症は、オスカー・ワイルドの作品にちなんで「Lady Windermere syndrome（またはウィンダミア・ファルハム症候群）」と慣習的に呼ばれることがある。これは、ビクトリア朝時代に女性が咳を我慢するマナーが由来とされる。
NTM菌種の構成とアブセッサス菌の台頭
NTM症の内訳を見ると、60の医療機関からの大規模データベースでは、MAC（Mycobacterium avium complex）が80%以上を占め、次にアブセッサス菌（Mycobacterium abscessus）が続く。
直近数年間でアブセッサス菌の増加が顕著である。
ある検査会社に発注された2万件以上のデータではMACが93%、アブセッサス菌が第2位である。日本の全国調査ではMACが85.6%、アブセッサス菌が6.1%であった。
台湾の1416例の気管支拡張症レジストリデータでも、MACとアブセッサス菌が最も多く、国際的にもアブセッサス菌の増加が認められている。
難治性MAC症の特徴と定義
肺MAC症には難治性という定義が存在し、その割合は約43.4%に及ぶとされる。
難治性の定義は、経口のアジスロマイシンやアミカシンを投与しているにもかかわらず、治療期間中に培養陽性が6ヶ月以上継続する場合を指す。
日本国内では基本的に、適切な治療を行っても培養陽性が6ヶ月以上続く場合に難治性と定義されている。
難治性MAC症の特徴としては、BMIや肺機能が低く、空洞病変が多い。また、増悪や入院、医療費負担の増加といった、難治性・非難治性の両方に共通する予後悪化の要因が多く認められる。
難治性の肺MAC症は全体の約半分を占める可能性があり、より早期の介入が必要である。
NTMの感染経路と環境中の菌
NTMの感染については様々な研究が蓄積されており、現在では教科書にも記載されている。
日本国内では浴室などの水回りで感染を起こすことが多いとされている。
報告によると、日本の浴室のうち16.1%でヒトに感染するMAC亜種であるM. avium subsp. hominissuis株が検出されている。これは患者の有無に関わらず見られる現象である。
海外ではシャワーヘッドが注目されるが、日本では給湯バスタブインレット（お湯が出てくる場所）や排水口に菌量が多いと報告されており、演者もこれを実感している。
シャワーヘッドから水が出る瞬間に蓄積された菌が放出されエアロゾルとなり、空中に舞うことが分かっている。病院内でも、タップウォーター（水をせき止めている場所）でNTM菌が増殖していると懸念されており、ある医療機関では、同じMAC株に62.5%の患者が感染していたとの報告もある。これは同一菌株による院内感染や、共通の環境からの感染を示唆する可能性がある。迅速発育菌（RGM）が水回りの感染源となることが多いが、MACについても同一株が関与する可能性がシンガポールから報告されている。
＊筆者補足）迅速発育菌（RGM)：M. abscessus, M. chelonae, M. fortuitumなど、遅速発育菌（SGM)：M. avium, M. intracellulare, M. kansasii, M. marinum など NTMはエアロゾルとして、特に換気の悪い浴室のような密閉空間で人への暴露を介して感染することが分かっている。土壌やガーデニングも感染源となり得るが、水回りの方がより問題となるかは現時点では明確な答えが出ていない。
誤嚥もリスク因子として考えられており、GERD（胃食道逆流症）や食道切除後の患者に多いことが示されている。また、RGMは外傷、例えばピアスや美容整形手術によって感染することがWHOから注意喚起されている。
再感染と再発、薬剤耐性株の混在
肺MAC症は一度治療しても、同じような状態が再発する患者がいる。再感染と再発は区別して考える必要があり、再感染は治癒後に別の外来性MAC株に新たに感染すること、再発は体内で同じMAC株が再燃することを意味する。
以前は同じ株が再燃すると考えられていたが、テキサス大学の報告では別の外来性MACに再感染している可能性が示唆されている。 さらに、体内にはマクロライド耐性の菌株と非耐性の菌株が混在している可能性も報告されている。刀根山医療センターからの報告によると、マクロライド耐性MAC症の患者において、マクロライド治療を継続している場合は耐性株が持続するが、治療を中止すると約半数の患者で表現型が感受性へと転換することが分かった。これは、体内にいるマクロライド感受性株が優勢になってくるためと考えられ、複数の株が共存していることを示唆している。
MAC症の診断基準とMAC抗体検査
NTM症の診断基準は、日本結核病学会から昨年（2023年）に改定版が発表されている。
一般的な基準に加え、暫定的な診断基準としてGPLコアIgA抗体（MAC抗体）と気管支肺胞洗浄検体が用いられる。
国際的なガイドラインでは、肺NTM症の診断において呼吸器症状の有無が重要視されるが、日本国内の見解では症状は必須とされていない。
画像所見と他の疾患の除外、そして喀痰からの菌検出があれば診断される。この国内見解の妥当性を検討した藤原先生らの報告（肺MAC症患者200例）によると、無症状の患者の約4分の1が、その後治療していても病状が進行することが判明した。したがって、無症状であってもMAC症は進行する可能性があり、日本の診断基準は概ね適切であると演者は考えている。 MACの早期診断にはキャピリア®MAC抗体検査が有用である。
カットオフ値は0.7で特異度は非常に高いが、感度が低いことが課題である。感度が低い理由としては、カットオフ値がやや低いことと、迅速発育菌などの感染症でも偽陽性となる可能性があることが挙げられる。
どの病原体によるものか特定することは難しいが、数値が高いほどNTM症らしさが増し、今後の悪化を予測できる。例えば、MAC抗体値が5以上の患者は、治療が必要となり空洞化が進行しやすいことが示されている。
東北医科薬科大学の研究では、MAC抗体陽性者の82.6%でMAC培養が陽性となったが、抗体陰性者でも28.9%が後に培養陽性となるため、抗体陽性はMACを予測できるが確実ではない。しかし、抗体値が10以上の場合は非常に有用な検査であると言える。
NTM治療の現状とガイドライン
現在、NTMの治療選択肢は非常に限られており、演者自身も苦慮している状況である。しかし、2019年頃から治療を取り巻く状況に変化が見られ、アリケイス（ALIS）、イミペネム、アブセッサス菌に対するクロファジミンといった薬剤が使えるようになり、それに伴い学会から治療見解や診断基準が発表されるようになった。今後もNTM治療の選択肢が増えることを期待している。 MAC症の治療は、NB型（結節性気管支拡張型）とFC型（線維空洞型）で治療方法が異なる。
治療にはA法（毎日投与）とB法（1回あたりの容量を増やし週3回投与）の2つの方法があり、B法は副作用、特にエタンブトールの副作用による薬剤中止率が低いという利点がある。
主に空洞型や難治例（菌が陰性化しない症例）に対して、A法に加えてアミノグリコシド系薬剤を使用することの重要性が述べられた。
難治例と判断すれば、アミカシンを投与できる。添付文書上、アリケイスは既存治療で効果不十分な症例に使うと記載されており、必ずしも6ヶ月待つ必要はないと演者は考えている。
MAC症の治療開始時期と経過観察
肺MAC症の治療をいつから始めるべきかは、国際的にも悩ましい問題である。
現在は「経過観察を行い、その後治療が必要か判断する」という考え方が主流である。どのくらいの期間経過観察すべきかは明確ではないが、韓国からの2022年のデータでは、中央値で約4.8ヶ月の経過観察は死亡率との関連が確認されておらず、予後を悪化させないことが示唆されている。しかし、台湾の大規模レジストリデータでは、NTM症患者のわずか16.2%しか治療を受けておらず、これが気管支拡張症の悪化につながる可能性も指摘されている。 日本ではNTM症患者が治療されない理由として「症状が深刻ではない」「ADLが良い」といった点が挙げられることが多い。しかし、実際には画像検査で病変が悪化していたり、るいそう（痩せ）が進行している患者もいるため、日本は治療開始が「甘すぎる」可能性があり、もう少し早く治療を始めるべきだという国内研究結果が示されている。
重症度評価とBACESスコア
肺NTM症の重症度を評価し、予後不良な症例を特定するスコアとしてBACESスコアがある。これは以下の頭文字から取られている。
BMI（Body Mass Index）、BMI < 18.5 kg/m² で1点
Age（年齢）、年齢 ≥ 65歳 で1点
Cavity（空洞）、胸部CTで空洞病変あり で1点
ESR（赤沈値、またはCRP）、赤沈 > 50 mm/hr or CRP>0.3mg/dL で1点
Sex（性別）、男性 で1点
満点5点で最も重症度が悪く、例えば韓国のように早期に治療を開始する国は別として、BACESスコアが4-5点に達すると死亡率が高くなることが国内データで示されている。カナダやオランダのデータでも、重症度が高いほど死亡率が高くなることが確認されている。
BACESスコアが1-2点であっても治療を開始することが重要であると考えられ始めている。CRPは赤沈の代用として使うことができ、カットオフ値は0.3が提案されている。
治療強化のタイミング
難治例と判断した際、いつ治療強化に踏み切るかは悩ましい点であるが、難治であると感じ始めた段階で開始して良いと演者は考えている。
6ヶ月待つ必要はなく、必要な症例にはアミノグリコシド系薬剤を早期に導入すべきである。
現在の国内の見解では、NB型、空洞型、難治型と順に並んでいるが、難治型は空洞型の下に位置するため、空洞型を経由してから難治例と判断されがちである。
しかし、実際にはNB型でも難治例となるため、難治例は各病型と並列に存在するものである。演者の患者でも、現在難治例と判断している症例の多くはNB型である。
リファンピシンの評価と代替薬
NTM治療において、現在リファンピシン（RFP）には「逆風が吹いている」状況である。
東京慈恵医大の報告によると、高齢の肺MAC症患者において、RFPを含む3剤レジメンと含まない2剤レジメンを比較したところ、副作用による治療中断率は3剤レジメンで高く、2剤レジメンの方が良いのではないかという示唆がある。また、3000〜4000人規模の検討では、2剤と3剤で生存割合に統計学的な差は見られなかった。 最も問題なのは、RFPを併用している患者では喀痰培養陰性化率が低下するという韓国からのデータである。2023年のOFIDに示されたデータでは、RFP併用患者で調整済みハザード比で培養陰性化率が有意に低下すると報告されており、RFPは「効かないのではないか」という結論につながる。
オランダの大学からも「RFPは全く役に立たない」という論文が出ている。ただし、これらは大規模な前向き研究で検証されるべきであり、日本を含む3剤と2剤のどちらが良いかという研究データが現在収集・分析中である。
RFPが逆風を受けている最大の要因は、AUC/MICが稼げないだけでなく、アジスロマイシンやクラリスロマイシンといったマクロライド系薬剤の血中濃度を下げてしまう有害な側面があることである。
RFPの代替薬として、ミノサイクリンが挙げられる。ミノサイクリン、特にオマダサイクリン（Omadacycline）のようなテトラサイクリン系は有効とされている。
RFPをミノサイクリンに切り替えた検討では、マクロライドの抗菌活性を維持しつつ、アジスロマイシンの血中濃度が30%上昇したことが分かっている。これはRFPの有害な側面を除去した結果である。 また、国際的にクロファジミンも使用されており、日本ではアブセッサス菌に対して使用される。カナダのカルガリー大学の報告では、RFPの代わりにクロファジミンを投与することで、MAC症患者の培養陰性化率が改善したという報告がある。
ただし、日本クロファジミンを処方することは、保険診療上難しい。
注射用アミカシンの課題
アミカシンの作用機序は、アミノ酸の配列を誤らせたり、タンパク質合成を阻害することで殺菌的に作用する。
しかし、問題点として長期投与が困難であること、腎毒性、聴器毒性といった副作用が挙げられる。さらに、アミカシンの点滴を週3回続けても、学会や国際的に推奨されている標的濃度（65-80）に到達できる症例はほとんどいないことが慈恵医大の報告（2023年1月）で示されており、外来での点滴投与は容量不足の可能性がある。
また、アミカシン点滴を続けていると、MAC自体がアミカシン耐性を獲得することがある。難治例に絞ると、約3割の患者がアミカシン耐性になるという見方がある。
吸入アミカシン（ALIS）の有用性
アミカシンの毒性という観点から、ALIS（Amikacin Liposome Inhalation Suspension）は非常に有用である。
ALISは、1日1回14分程度、煙状の薬剤を吸入する薬剤である。機器を借りて使用し、先端に装着するハンドセットを1ヶ月に1回交換する必要がある。吸入製剤であるため、注射に比べて長期使用が可能であり（1〜2年）、外来での診療逼迫の解消にも繋がる。
ALISの投与に関する注意点と指針
日本結核病学会はALISの使用指針を策定し、2024年に最初の改定を行った。指針には以下の点が記載されている。
- 絶対に単剤で投与しないこと：単剤での投与は高効率に薬剤耐性を誘導する。
- 適切な感受性試験を用いること：極東製薬などのSGM（感受性検査用培地）を用いた感受性試験で、アミカシンのMIC（最小発育阻止濃度）が128μg/mL以上でないことを確認する必要がある。ディスク法では適切に判断できないことがある。
- 効果判定の目安：少なくとも6ヶ月間は使用し、3〜4ヶ月程度で判断すべきではない。演者の患者には最長で4年使用している者もいる。
ALISの治療成績（NB型とFC型）
日本国内でのALISの有効性に関するデータも集まってきている。2024年1月の結核病学会誌では、ALIS導入に関する報告が2つの病院から発表されている。特に東邦大学医療センター大森病院からの報告（12例中NB型5例、空洞型7例）では、NB型患者は全員が陰性化を達成した。演者も、ALISはNB型に非常に効果があると確信した。 演者らのデータ（ALIS投与期間22ヶ月、6ヶ月以上継続したNB型19例、FC型25例）では、NB型の培養陰性化率は厳格な基準にもかかわらず84.2%という非常に高い結果が得られた。一方、FC型の培養陰性化率は約3割程度と、あまり効果が見られなかった。この結果から、ALISはFC型よりもNB型に非常に有効であることが示唆される。ほとんどの症例で6ヶ月以内に培養陰性化が達成される。
ALISの効果判定と画像所見の重要性
毎月喀痰培養を行う施設は少ないのが現状であり、総合的な判断が重要である。
喀痰量の減少、陰性化の増加、胸部画像検査の改善が非常に重要である。
NB型であれば小葉中心性粒状影やtree-in-bud像といった所見の改善、FC型であれば空洞や浸潤影の改善が期待できる。患者の呼吸器症状やQOLの改善も重要な要素である。 韓国のディープラーニングモデルの研究でも、喀痰培養陰性化は統計学的な有意差が見られなかったが、画像改善は予後改善と強い相関があることが示されている。
実際の症例として、演者らの経験したNB型症例（BACESスコア2点）では、治療前に見られた粒状影が治療後に減少し、喀痰中の菌が陰性化している。また、重症なFC型症例でも、空洞や浸潤影が軽減した例が示された。
ALISのような吸入薬は、末梢気管支にあるNB型の病変を根こそぎ治療できる点が強みであると演者は考えている。治療前には手術も難しいとされた症例で、ALIS開始後に両肺の陰影が著明に改善し、空洞が閉鎖した珍しい症例も経験している。
ALIS投与後のアミカシン耐性化
ALISを継続して使用している患者において、培養陽性が持続した患者の36.8%でアミカシン耐性が認められ、そのほとんどがrrs遺伝子の変異＊によるものであった。これはALISを使用している患者のうち、約6〜7人に1人がアミカシン耐性を獲得する可能性を示唆している。
＊筆者補足）rrs遺伝子（ribosomal RNA small subunit gene）:正式名称16S rRNA 遺伝子（16S ribosomal RNA gene）。細菌のリボソーム小サブユニット（30S）を構成するRNAをコードする遺伝子で、タンパク質合成の場であるリボソームの一部として働く。
また、ALIS中止後に耐性が消失するかどうかは今後の検討課題である。
演者らは、かつてFC型にALISを導入することが多かったが、最近ではNB型に導入することがほとんどになっている。FC型がALISの効果が得られにくく外科手術の方が適している場合もあるため、無駄な治療を避けるためである。
ALISの外来導入と地域連携
ALISの導入はこれまで入院で行われることが多かったが、病床削減などの事情により外来での導入も検討されるようになった。
インスメッド合同会社は、外来でのALIS導入を支援するため、看護師の派遣やサポート資材の提供を行っている。ALIS導入を検討している施設は、担当MRに相談することで導入方法についてサポートを受けられる。
NTM症診療において、地域の診療所の医師との連携が非常に重要である。ALISの導入は専門的な対応が必要で、診療所では敬遠されがちであるが、例えば専門医が3〜4ヶ月に一度定期的に診察し、日常的なケアは地域の医師が行うといった連携が最も良い方法であると演者は考えている。これにより、外来の負担を軽減しつつ、患者に適切な診療を提供できる。
演者が考える「真の難治化」と対策
6ヶ月間治療を行っても培養陰性化しないことではなく、戻れない不可逆的な空洞を形成してしまうことである。そのため、NB型の段階で早期に治療強化を検討することが、今後の肺MAC症診療において非常に重要であると述べている。
「NB型に対するALIS導入を遅らせない」という点が強調された。
Q and A
Q 治療中によくなったり、新たに粒状影がでてきたりする。何が起きてるのでしょうか？
A 別の菌株が増えたりしているのかもしれない。もちろん同じ菌株でも同様のことは経験する。
Q JAK阻害薬については免疫抑制でNTMを悪化させる？
A JAKは影響ない印象。
オレンシアなどをいっているのでしょう。
まずNTMで菌量抑制したあとに、免疫抑制療法を開始することが多い。